RESUMEN

Resumen

El síndrome de Camurati-Engelmann o displasia diafisaria progresiva es una patología que se caracteriza por la aparición de la hiperostosis de las diáfisis de los huesos largos (tibia, fémur, peroné…) que aparece de forma gradual y puede incluso afectar a las metáfisis, aunque característicamente nunca afecta a las epífisis. Además puede llegar a afectar a otros huesos, como el cráneo.

Se trata de una patología genética rara de herencia autosómica dominante, de penetrancia incompleta y expresividad variable. Se han descrito 200 afectados, de ambos sexos y de todas las razas.

Se debe a una mutación del gen que codifica el factor de crecimiento β-1.

Característicamente, la enfermedad comienza en la infancia y se caracteriza por la aparición de una marcha claudicante, dolor óseo, sobre todo en los miembros inferiores, y atrofia muscular y del tejido adiposo. Cuando el cráneo está afectado, pueden aparecer síntomas neurológicos, siendo el más frecuente la sordera.

Su diagnóstico se basa en los hallazgos clínicos más las alteraciones radiográficas típicas (ensanchamiento gradual e irregular de la diáfisis de los huesos largos). También puede ayudar en su diagnóstico la gammagrafía ósea. El diagnóstico de certeza se realizaría mediante un estudio genético de la mutación.

Los glucocorticoides son el tratamiento de elección de esta enfermedad. En el futuro, el tratamiento genético puede ser la cura de esta enfermedad.

INTRODUCCION

El síndrome o enfermedad de Camurati-Engelmann o displasia diafisaria progresiva es una patología autosómica dominante del grupo de las hiperostosis craneotubulares u osteocondrodisplasias.

La enfermedad fue descrita inicialmente por Cockayne en 1920; en aquella ocasión cuando se plantearon la etiología de la enfermedad se sugirió que el cuadro podría ser debido a una osteítis sifilítica. Camurati en 1922 fue el primero que sugirió que podría tratarse de una enfermedad hereditaria caracterizando hasta cuatro generaciones sucesivas con la misma enfermedad. Ya en 1929, Engelmann describió la forma típica grave.

En 1948, Neuhauser propuso el nombre de displasia diafisaria progresiva, haciendo referencia a la naturaleza progresiva de la hiperostosis y la afectación de las diáfisis, aunque el epónimo de Camurati-Engelman es ampliamente aceptado.

Esta enfermedad se transmite de forma autosómica dominante y afecta a todas las razas, aunque su penetrancia clínica y radiológica es bastante diversa.

El rasgo característico de este trastorno es la hiperostosis, que se produce de manera gradual, tanto en la superficie perióstica como endóstica de las diáfisis de los huesos largos; su afectación es simétrica y suele iniciarse en las diáfisis femoral y tibial, y extenderse a húmero, cúbito, radio... A veces, cuando la enfermedad progresa las metáfisis pueden afectarse pero las epífisis siempre están respetadas; en casos graves también puede afectar al cráneo, el esqueleto axial y la osteosclerosis es generalizada.

ETIOLOGIA

La displasia diafisaria progresiva es una patología genética rara, que se transmite con una herencia autosómica dominante, con penetrancia incompleta y expresividad variable.

El gen responsable de la displasia diafisaria progresiva fue localizado recientemente a nivel de la región 19q13.1-13.3.

Se han descrito un total de 24 familias portadoras de la enfermedad con alteraciones del gen que codifica el factor de crecimiento beta-1 (TGF-β-1).

El TGF-β-1 representa una proteína multifuncional de naturaleza polipeptídica que actúa sobre el crecimiento, la diferenciación y la morfogénesis celular. Sus receptores de membrana se han identificado en todos los tipos de células estudiadas. En el tejido esquelético, sirve como regulador sistémico que une la formación del hueso y la reabsorción del mismo a través de la regulación de la función de los osteoblastos y de los osteoclastos. Además, este factor de crecimiento también tiene acción inhibitoria en la miogénesis y la adipogénesis, lo que justifica los síntomas no óseos de la enfermedad.

El gen que codifica el TGF-β-1 tiene 7 exones. Más del 90% de los individuos con enfermedad de Camurati-Engelmann tienen mutaciones identificables en el gen del TGF-β-1. La mayoría son mutaciones sin sentido en el exón 4 que provocan sustituciones de aminoácidos simples en la proteína codificada; el segundo exón más afectado es el exón 1. Los 3 alelos mutantes más frecuentes son: p.Arg210Cys, p.Arg218His, y p.Cys225Arg.

El TGF-β-1es sintetizado a partir de una gran molécula precursora; este TGF-β-1 preproteína está formado por una proteína que contiene 278 aminoácidos que es proteolíticamente dividida en dos moléculas: el llamado péptido latente asociado (PLA) y el activo TGF-β-1. El PLA ayuda a la secreción y formación del TGF-β-1 en forma activa.

La mayoría de las mutaciones producen sustituciones de aminoácidos en el extremo carboxi-terminal del TGF-β-1 latente asociado al péptido. Estas mutaciones pueden alterar la dimerización de PLA y la unión de este al TGF-β1, lo que conlleva a un aumento de TGF-β1 activo en estos medios de comunicación celular en comparación con los fibroblastos normales.

Se conoce que estas mutaciones y su naturaleza no se correlacionan con la severidad de las manifestaciones clínicas y radiológicas. Además, algunos individuos con mutaciones heterocigotas para el TGF-(1 presentan radiografías normales, por lo que la penetrancia exacta de la enfermedad no es bien conocida.

Además, se piensa que puede existir un fenómeno de anticipación en su transmisión, al observarse la aparición de síntomas más graves y a edad más temprana en generaciones posteriores de algunas familias portadoras de la enfermedad, aunque este mecanismo todavía es desconocido

FRECUENCIA

Se ha publicado una revisión de 41 familias procedentes de Europa, Asia, África, América, Australia y Oceanía, lo que nos demuestra que la enfermedad está ampliamente distribuida por el mundo.

La prevalencia de la enfermedad de Camurati-Engelmann es desconocida; se estima en 1 por cada 1.000.000 de habitantes. Se han identificado al menos 200 individuos. Todas las etnias y ambos géneros pueden estar afectados.

ANATOMIA PATOLOGICA

Las referencias histopatológicas identificadas, a pesar de existir cierta controversia, están representadas por las alteraciones a nivel de la cortical del hueso, donde se observa un aumento progresivo de la actividad de los osteoblastos en el lugar de la lesión ósea con ausencia de osteoclastos, los cuales reaparecen tras el tratamiento glucocorticoideo. 

En los músculos de los pacientes afectados se observa un adelgazamiento de las paredes de los vasos sanguíneos y cambios miopáticos que incluyen atrofia de las fibras tipo II.

Recientemente se han publicado 2 casos (madre e hijo) de síndrome de Camurati-Engelmann donde se detectan cambios histopatológicos de osteomalacia en la biopsia, que parece estar relacionada con la mutación añadida del gen que codifica el RANK ligando.

MANIFESTACIONES CLINICAS

El curso clínico de la enfermedad puede ser muy diverso y en algunos pacientes parece producirse la remisión de los síntomas durante la edad adulta.

La enfermedad se presenta de forma específica durante la infancia, entre los 4 y 10 años de edad, suele progresar en la adolescencia y queda estacionaria o avanza lentamente en la edad adulta. La media de edad en los 199 casos comunicados es de 14 años, con un intervalo desde el nacimiento hasta los 76 años.

La enfermedad suele iniciarse con la aparición de una marcha claudicante o «de pato», dolor en las piernas, atrofia muscular progresiva y disminución de la grasa subcutánea en las extremidades, características que pueden confundirse con las de una distrofia muscular.

La disminución de la masa muscular y la rigidez en las extremidades son más frecuentes en la zona proximal de los miembros inferiores, dificultando la bipedestación al estar sentado. Por ello, la marcha claudicante, que como hemos referido anteriormente es uno de los síntomas iniciales, aparece en el 64% de los individuos. Las contracturas articulares ocurren en el 43% de los individuos. El hábito marfanoide también ha sido descrito en algunos de los sujetos afectados.

En el 90% de los afectados se describe la presencia de dolor óseo. El dolor es descrito como constante y más intenso en los miembros inferiores. A menudo, el dolor aumenta con la actividad, el estrés o el frío. Muchos pacientes describen episodios o «crisis»’ de intenso dolor e incapacidad, cuya duración es indeterminada desde pocas horas hasta varias semanas.

El 52% de los pacientes afectados refiere dolor óseo a la palpación. También puede detectarse de forma intermitente inflamación, eritema y calor en las extremidades.

La susceptibilidad a las fracturas puede estar reducida debido al aumento de la densidad mineral ósea, pero la consolidación de estas, cuando ocurre, suele estar retrasada.

Debido a estas alteraciones, los individuos gravemente afectados muestran un hábito corporal característico consistente en: megacefalia con frente prominente, exoftalmia, extremidades delgadas con huesos gruesos y masa muscular escasa. Suelen presentar un aspecto grácil, hábito marfanoide, marcha anadeante con ampliación de la base de sustentación, disminución de la fuerza con reflejos osteotendinosos exaltados, piernas arqueadas, pies planos y valgos, lordosis lumbar y escoliosis.

ALTERACIONES OSEAS 20

La esclerosis es simétrica y se extiende de forma gradual, pudiendo llegar a afectar a las metáfisis, pero nunca se afectan las epífisis. El canal medular muestra un estrechamiento en forma de frasco de Erlenmeyer.

La característica más destacable del síndrome de Camurati-Engelmann es la hiperostosis de las diáfisis de los huesos largos, principalmente causada por la proliferación de hueso nuevo tanto en la superficie perióstica como endóstica, provocándose un ensanchamiento gradual de estos, que presentan superficies irregulares.

Los huesos afectados por orden de frecuencia son: fémur, tibia, peroné, húmero, cúbito y radio. A veces, las tubulares de los huesos cortos, la base del cráneo, las mandíbulas, las escápulas, las clavículas y la pelvis también pueden afectarse. La columna vertebral está casi siempre íntegra. Ocasionalmente, se observan escoliosis grave y lordosis lumbar acentuada pero causada por la debilidad muscular.